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Roma, 1605. Il giovane e sconosciuto pittore Michelangelo Merisi da Caravaggio arriva nella città delle sfarzose cattedrali e dei favolosi palazzi nobiliari per cercare fortuna. Frequenterà i bassifondi della città, le bettole più sudicie e le compagnie più violente, fino a quando gli sarà commissionata una straordinaria opera: il ritratto del Papa.
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Da allora, Caravaggio sarà accolto nell'entourage dei Borgia e diventerà il più acclamato artista di Roma. Ma quando si innamora di Lena, una fruttivendola, e la ritrae nei suoi dipinti come la Madonna, l'alta società ne è indignata. Rifiutandosi caparbiamente di rinunciare al suo amore, Caravaggio è costretto a lasciare la città e a cercare rifugio a Malta. Ma proprio quando si prepara a fare ritorno a Roma per sposare finalmente la sua amata, del grande pittore si perdono misteriosamente le tracce...
